A hyperurikaemia és kardiovaszkuláris megbetegedések közötti összefüggés

Bevezetés

Több száz évvel ezelőtt a köszvény tipikusan a gazdag emberek betegsége volt, hiszen ők engedhették meg ma­guknak, hogy akár minden nap húst és bort fogyasszanak. Az egyik leghíresebb köszvényben szenvedő beteg VIII. Henrik volt (egyébként ő maga nevezte a köszvényt a királyok betegségének), akinek az 1540-ben készült portréjáról is jól látszik, hogy a köszvény mellett bizony más rizikófaktorral is rendelkezhetett komorbiditások tekintetében.

Amennyire kiváltságos megbetegedésnek számított akkor, annyira nem az most.

Az utóbbi időben történt vizsgálatok megállapítása alapján nemcsak a köszvény, de azt megelőzően meglévő hyperurikaemia már önmagában is hajlamosít kardiovaszkuláris betegségek, illetve vesebetegség kialakulá­sára.

Definíció

A húgysav oldódási küszöbe is 360-400 mmol/l körül van. Ezen érték felett a kristályok testszerte kicsapódnak, és tophus formájában lerakódnak. Test­hő­­mérsékleten, azaz 37 °C-on a mo­no­­nátrium-urát oldékonysága 384 mmol/l-nél éri el a határát, az oldhatóság alacsonyabb hőmérsékleten csökken. Gondoljunk itt az extremitánsokra, fülkagylóra, a tophusok leggyakoribb előfordulási helyei, ahol is a testhőmérséklet alacsonyabb, mintegy 35 °C. Itt a szaturációs küszöb már 360 mmol/l. Az oldhatóságot még több tényező is befolyásolhatja, mint pl. az ízületi folyadék egyes fehérjéi, sőt még a porcfelszín proteoglikánok is elősegíthetik a kristályképződést. A hyperuri­kae­mia köszvény hiányában is növeli a társbetegségek rizikóját és a mortalitást. A tophus jelenléte még magasabb rizikót jelent, ezért ebben az esetben a 300 mmol/l (5 mg/dl) célértéket tartják kívánatosnak.

Az utóbbi években a rheumatoid arth­ri­tisre, spondylarthritisekre és a szisztémás lupus erythematosusra vonatkozó „treat to target” – T2T (célirányos kezelés) ajánlások mellett 2012-ben közölték a köszvényre vonatkozó ajánlást is, amely elsősorban a húgysavszinten, mint célértéken alapul, majd 2016-ban megjelent az új EULAR ajánlás is (1).

Akut roham kezelése

A köszvény kezelésében külön választandó az akut roham kezelése és a rohammegelőző, húgysavszint­csök­ken­tő terápia.

Akut roham esetén a gyógyszeres ke­zelést minél hamarabb, lehetőség szerint 24 órán belül el kell kezdeni. Ezzel egy időben fontos a hidrálás, az ízület nyugalomba helyezése, borogatása.

Itt jegyzendő meg, hogy a korábbi elvekkel ellentétben roham jelentkezésekor a már beállított húgysavszint-csökkentő terápiát nem kell felfüggeszteni. Figyelnünk kell arra, hogy az esetlegesen társbetegségre szedett má­sodlagosan hyperurikaemiát okozó gyógyszerek (tiazid diuretikumok, sza­li­cilát, ciklosporin) szedését állítsuk le.

Akut roham esetén nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID), orális colchi­cin javasolt, vagy az előzőekre nem reagáló, illetve súlyosabb esetekben kortikoszteroid adása jön szóba. Első­ként monoterápia alkalmazandó, de súlyosabb esetben kezdeti kombináció (NSAID+colchicin, orális kortikoszte­ro­id+colchicin, illetve NSAID/colchi­cin+intraarticularis kortikoszteroid) adá­sa is megfontolandó (1. ábra).

1. ábra Az akut köszvényes roham kezelésének algoritmusa az EULAR 2016-os ajánlása szerint

A colchicin alkalmazása már nem a klasszikus protokoll szerint, hanem kezdetben napi 3×0,5 mg adagban javasolt a roham megszűnéséig. Has­me­nés, vese- vagy májfunkciós eltérés esetén a dózist csökkenteni kell. A kisdózisú colchicin 12 órán belül bevéve ugyanolyan effektív, mint a nagy dózis, a hangsúly a korai kezelésen van. A gya­korlatban nagyon fontos a beteg­edu­káció, a szükség esetén a terápia minél hamarabbi megkezdéséhez a rohamoldó szer mindig legyen a „be­teg zsebében” (pill-in-the pocket elv).

Figyelemmel kell lenni a P-glikoprotein és CYP3A4-inhibitorokkal (cyclosporin A, clarithromycin, ketoconazol, vera­pa­mil) való interakcióra, ugyanis ezek a szerek colchicin-toxicitást okozhatnak. A súlyos vesefunkciós zavar (GFR <30 ml/perc) esetén a colchicin nem adható.

Minden szerre refrakter esetekben a gyulladásban részt vevő interleukin-1 (IL-1) elleni antitest (canakinumab) meg­próbálható.

A hyperurikaemia és köszvény fenntartó gyógyszeres kezelése

Kiemelten fontos a beteg felvilágosítása, oktatása (diéta, életmód, újabb rohamok gyors oldásának megtanulása); a szekunder hyperurikaemia okainak (elhízás, alkoholfogyasztás, metabolikus szindróma, hipertónia, hyper­lipidae­­mia, húgysavszintet emelő gyógyszerek szedése, krónikus vesebetegség, genetikai hátterű hyperurikae­mi­ák, illetve fokozott húgysavtermeléssel járó betegségekkel, mint pl. psoria­sis, malignus hematológiai kórképek) felmérése, kizárása.

A fenntartó gyógyszeres kezelés, a fentieknek megfelelően, a T2T-elvnek meg­felelően célértéken alapul. Célér­ték­ként <360 mmol/l szérum húgysavszint, súlyosabb, illetve tophusképző­dés­sel járó esetekben <300 mmol/l elérése is indokolt lehet.

Első vonalban a húgysav termelését csökkentő xantin-oxidáz-gátló allo­pu­rinol, hatástalanság vagy mellékhatás esetén második vonalban a hasonló hatású febuxostat adása jön szóba.

Az allopurinol kezdeti dózisa 100 mg/ nap, amely fokozatosan, állandó húgysavszint-ellenőrzés mellett emelhető a kívánt határ eléréséig. Az allo­purinol adagjának emelése 2-5 hetente történjen 100 mg-onként, a húgysav célértékének eléréséig; óvatos titrálással a maximális napi dózis 900 mg.

A febuxostat az allopurinolhoz hasonlóan xantin-oxidáz-gátló, az enzimet irreverzibilisen gátolja, csökkentheti a tophusok méretét is. Vese- és májbetegekben is alkalmazható, azonban szívelégtelenségben adása ellenjavallt. Adagja kezdetben napi 80 mg, ha emellett 2-4 hét múlva nem érjük el a célértéket, akkor a dózisa napi 120 mg-ra emelhető (2. ábra).

2. ábra A húgysavszint-csökkentő terápia algoritmusa az EULAR ajánlása szerint

A xantin-oxidáz-gátlók ellenjavallata esetén az urikozuriás szerek jöhetnek szóba, de a probenecid és a benz­bromaron hazánkban nem elérhetőek.

Vannak olyan gyógyszerek, amelyek elsődlegesen nem a köszvény terápiájában alkalmazandók, de másodlagos urikozuriás hatásuknál fogva szerepük lehet a húgysavszint-csökkentésben, mint pl. kalciumcsatorna-blokkolók, fenofibrát, atorvastatin, losartan. Te­hát, ha egy köszvényes betegnek egyúttal hyperlipidaemiája, hipertóniája is ismert, akkor az említett szerek előtérbe kerülnek. Ennélfogva, hogy ezen gyógyszerek kedvezően befolyásolják a húgysavszintet, az elsődleges vasz­ku­loprotektív hatásuk felerősödik.

A rohamok megszűntetése után, az újabb rohamok megelőzése a célunk. A korábbi elvekkel ellentétben a húgy­sav­szint­csökkentő kezelés már a roham idején vagy kissé később megkezdhető, illetve a már korábban megkezdett kezelés roham alatti felfüggesztése nem szükséges. A profilaxisként a colchicin az elsődleges, napi 1-2×0,5 mg fenntartó dózisban. Amennyiben a colchicin hatástalan vagy mellékhatás lép fel, alternatívaként NSAID is megpróbálható, ami egyébként profilaxis te­kintetében a colchicinnel azonos ha­tékonyságú. Időtartama függ a kösz­vény súlyosságától is, kb. 3-6 hónapos roham-profilaxis javasolt.

Nem gyógyszeres kezelés

Köszvényhez vezethetnek egyes rizikófaktorok, illetve táplálkozási tényezők, és vannak adatok arra vonatkozóan is, hogy ezek megváltoztatásával már jó eredményt érhetünk el.

Igazolták, hogy a fogyás, diéta vagy a gyomorszűkítő műtét csökkentette a húgysavszintet. Köszvény rizikóját növeli a húsfélék és alkohol túlzott fogyasztása. Egyértelműen emeli a húgysavszintet nehéz, zsíros, vörös húsok (marha, sertés, bárány), felvágottak, tenger gyümölcsei, míg ugyanez a baromfihúsra nem vonatkozik. Az alkoholos italok közül legrosszabb a sör és a tömény italok, míg a kismértékű (!) borfogyasztás kedvező hatású lehet. Újabban felismert egyértelműen káros rizikófaktor a fokozott fruktóz­tar­tal­mú üdítőitalok, és az egyébként egészségesnek gondolt- cukrozott gyü­mölcslevek, rostoslevek.

Ami megengedett a tejtermékek (so­vány tej, zsírszegény joghurt, sajt). Sőt a tej urikozuriás hatású. A szója-eredetű élelmiszerek esetében védő hatást észleltek. Az eddig nem javasolt purinban gazdag zöldségek (bab, bor­só, lencse, karfiol, gomba, spenót) ese­tében változás történt: klinikai vizsgálatok igazolták, hogy ezen zöldségek nem fokozzák a hyperurikaemia és köszvény rizikóját. A gyümölcsök közül kiemelendő a cseresznye, mivel a benne lévő anthrocyanin ugyanis csökkenti a szérum húgysavszintet.

Érdekes vizsgálati adat, hogy a tartós kávéfogyasztás csökkentette a szérum húgysavszintet és a köszvény rizikóját. Ezt a hatást koffeinmentes kávé fo­gyasztása mellett is észlelték, ami arra enged következtetni, hogy a kávéban nem maga a koffein, hanem más – egyelőre – ismeretlen hatóanyag lehet felelős a húgysavszintcsökkentő hatásért. Úgy tapasztalták, hogy ezen hatás egyébként dózisfüggő, inkább nagy napi adagok (4-6 csésze) mellett volt egyértelmű.

Az életmód vonatkozásában alapvető a fogyás, optimális BMI elérése, az egészséges táplálkozás, a dohányzás abbahagyása, aktív mozgás és a jó hidratáltság (2–9).

Számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a hyperurikaemia és köszvény szoros összefüggést mutat több társbetegséggel, sőt ezek kialakulására független rizikófaktorként hat.

Kardiovaszkuláris megbetegedés és mortalitás

A rizikó egyenesen összefüggött a húgysavszint emelkedésével, kardiovaszkuláris mortalitás is növekedett a köszvény súlyosságával.

A hyperurikaemia független rizikófaktora a magas vérnyomásnak, korábbi nagy metaanalízisek adatai alapján is. Egy kohorsz vizsgálatban 4752 fiatal felnőttet vizsgáltak, és megnövekedett rizikót találtak magas vérnyomás kiala­­ku­lására magas húgysavszint esetén. Hason­ló összefüggést találtak serdülőknél is egy másik vizsgálatban, min­dez azt sugallja, hogy fiatal felnőttekben a ma­gas húgysavszint serkentheti a ma­gas vérnyomás kialakulását. Alter­na­tív hipotézisként is szerepelhet az, hogy a hyperurikaemia a renalis diszfunkció első jele lehet, ami a későbbiekben magas vérnyomáshoz is vezethet (10).

Egy másik vizsgálatban olyan serdülőket vizsgáltak, akiknek magas volt a húgysavszintje és újonnan igazolódott hipertóniájuk. Allopurinol kezelésre a betegek 60%-nak normalizálódott a vérnyomása. Másik tanulmányban el­hí­zott és magas vérnyomásos serdülőket vizsgáltak, akik allopurinol
(400 mg/nap) vagy probenecid (<1 g/nap) terápiát kaptak, és lényeges csökkenést tapasztaltak a vérnyomás értékekben. Azt sugallja, hogy mindez a húgysavszintcsökkentő terápiának tudható be (11, 12).

Egy japán 5 éves utánkövetéses vizsgálatban Kuwabara és munkatársai mintegy 5899 hyperurikaemiás egyénnél vizsgálták a hyperurikaemia és hi­pertenzió, diabetes mellitus, dyslipi­dae­mia, kardiovaszkuláris megbetegedések, túlsúly/obesitas előfordulása közötti összefüggést. Eredményekben a hipertónia, dyslipidaemia, kardiovaszkuláris megbetegedések, obesitas megnövekedett incidenciáját észlelték, jóllehet ezt a trendet látták diabetes mellitus esetében is, bár az nem volt szignifikáns. Eredményeik alapján az aszimptomatikus hyperurikaemia szignifikáns rizikófaktorként szerepel a fenti kardiometabolikus megbetegedések kialakulására japán egyénekben, akiknél korábban ilyen megbetegedések nem fordultak elő. Ennélfog­va a hyperurikaemia egyfajta biomar­ke­re lehet a kardiovaszkuláris, illetve renalis megbetegedésnek (13).

Egy 2015-ös tanulmányban Liu és munkatársai 176 olyan 2-es típusú diabéteszes beteget vizsgáltak, akiknek hyperurikaemiájuk is volt. A betegeket két csoportra osztották: egyik csoportban allopurinol terápiát, míg másik csoportban konvencionális terápiát kaptak a betegek 3 éven keresztül. Azt tapasztalták, hogy a hosszú távú allopurinol kezelés mellett javult az inzulinrezisztencia, csökkent a CRP-szintje, csökkent a carotis intima me­dia vastagság és csökkent ateroszkle­rózis kialakulása hyperurikaemiás 2-es típusú diabéteszes betegeknél (14).

Miután korábbi vizsgálatok igazolták a hyperurikaemia szerepét a hipertenzió és kardiovaszkuláris események kialakulásában, megfogalmazódott, hogy a húgysavszint talán módosítható rizikófaktor lehet a kardiovaszkuláris események tekintetében. Egy 2016-os közleményben MacIsaac és munkatársai United Kingdom Clinical Research Practice Datalink adatai alapján 2032 alloprurinollal és 2032 gyógyszeres terápiát nem kapó hyperurikaemiás be­tegek adatait vizsgálták 10 éves pe­riódusban. Eredményeket tekintve az allopurinollal kezelt betegeknél alacsonyabb volt a rizikó a stroke és kardiovaszkuláris eseményekre összehasonlítva a kontrollcsoporttal. A rizikócsökkentés mértéke összefüggést mutatott a dózissal (15).

Larsen és munkatársai 4 regiszter adatai alapján vizsgálták, hogy az allo­pu­ri­nol terápia mennyire befolyásolhatja a kardiovaszkuláris rizikót. Azt tapasztalták, hogy az allopurinol terápia csök­kentette a kardiovaszkuláris rizikót a hyperurikaemiás betegekben szemben a gyógyszeres terápiát nem kapó betegekben (16).

Diabétesz, obesitas, metabolikus szindróma

Fruktóztartalmú édesítők fogyasztása mellett párhuzamosan nő az obesitas prevalenciája, valamint a magas fruk­tóz­fogyasztás összefüggést mutatott a hyperurikaemiával és köszvénnyel.

Egy patkányokon történt vizsgálatban a magas fruktózfogyasztás hyperuri­kae­miát okozott, amelyet húgy­sav­szint­­csökkentő terápiával meg lehetett előzni, illetve mértékét enyhíteni lehetett.

Egy randomizált klinikai vizsgálatban allopurinol meggátolta a vérnyomás emelkedését magas fruktóztartalmú diétás betegeknél (5, 17, 21).

Renalis (disz)funkció

2014-ben retrospektív kohorsz tanulmányban Levy és munkatársai vizsgálták a húgysavszintcsökkentő terápia hatását hyperurikaemiás betegnél vesebetegség progressziójára. Az adatokat Kaiser Permanente Southern Califor­nia Health Plan (KPSCH) adatbázisból gyűjtötték ki. Összesen 16 186 hyper­urikae­miás beteget vá­lasz­tottak be a 3 éves követéses vizsgálatba. A betegeket 3 alcsoportra osztották: akik nem kaptak terápiát (11 192), második cso­portban, akik a nyomonkövetési idő­tartam kevesebb, mint 80%-ában kapták a húgysavszint­csökkentő terápiát (3902), valamint akik a ­követési időtartam több mint 80%-ában kaptak gyógyszeres kezelést (1092). Azt tapasztalták, hogy azoknál a betegeknél, akik a terápiával elérték a kívánt <300 μmol/l (<6 mg/dl) húgysavszint-értéket, 37%-ban csökkent a renalis megbetegedések kialakulása (22).

Krónikus gyulladás szerepe

Mortalitás

Perez-Ruiz és munkatársai is rámutatnak, hogy a terápia során elsődleges szempont, hogy a célérték figyelembevétele, a húgysavszint 360 µmol/l alá csökkentése, bár kontrollált, a mortalitási kimenetelt vizsgáló nagyobb ta­nul­mány még nem született, a társbetegségek rizikóját is csökkenti. A hy­per­urikaemia köszvény hiányában is nö­ve­li a társbetegségek rizikóját és a mor­talitást. A tophus jelenléte még ma­gasabb rizikót jelent, ezért ebben az esetben a 300 mmol/l célértéket tartják kívánatosnak (26).

Kezeljük-e a hyperurikaemiát?

Nemzetközileg a tünetmentes hyper­uri­kaemia gyógyszeres kezelésében még nem egységesek a kezelési ajánlások.

Következtetések

A hyperurikaemia és köszvény független rizikófaktora több egymással össze­függő kardiovaszkuláris megbetegedéseknek, illetve vesefunkció-ká­ro­sodásnak. Köszvényes betegekben a hosszú távú xanthin-oxidáz-gátló te­rápia potenciális stratégia lehet a következményes kardiovaszkuláris, illet­ve vesekárosodás megelőzésében. A célérték-vezérelt terápia a komor­biditá­sok kockázatát is csökkentheti. Húgy­sav­szint célérték <360 mmol/l legyen, súlyosabb, tophusos kösz­vény­ben akár <300 mmol/l. Köszvény nélküli hyper­uri­kaemia esetén még nagy betegszámú randomizált vizsgálatok szükségesek, hogy a hosszú távú húgysavszint-csökkentés jótékony ha­tását megerősítsék a kardiovaszkuláris, illetve vese­megbetegedések kimenetelére.

A közlemény megjelenését az Egis Gyógyszergyár Zrt. támogatta. A közleményben szereplő információk a szerző nézeteit tükrözik. Bármely említett termék alkalmazásakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.