A súlycsökkentő kezelések hatékonysága a nagy klinikai vizsgálatokban

Az életmód-vál­toz­ta­tás testsúlyra gyako­rolt hatása és a táplá­lék stimulálta en­te­ro­hor­mon­ana­lóg-terá­piához hozzáadott értéke a nagy klinikai vizsgálatok tükrében

Az életmódkezelések hatékonysága közismerten erősen limitált. Így van ez a súlyfelesleg csökkentésének próbálkozásaival is. A véletlen besorolásos klinikai vizsgálatok – különösen, mivel ellenőrzött körülmények között, az átlagosnál motiváltabb betegeken történnek, magas szakmai standardok mellett – fontos adalékokat szolgáltathatnak az életmódi súlycsökkentés szerepére vonatkozóan is, így ennek viszonyáról a gyógyszeres terápiához. Ezen vizsgálatok közül a mérvadó, mérsékelt intenzitású életmódkezelést alkalmazók placeboágain a −10% középtávon (5-18 hónap) való leadásának aránya általában 15% alatti (1–13,5%) (1), illetve placebo mellett a bevontak nagy része az 5%-os súlycsökkentésre sem volt képes (a SURMOUNT-1 – számítási módszertől függő – 27,9–34,5%-os ilyen aránya kimagasló volt [2]).
Mi a helyzet a magas intenzitású életmódkezelés mellett végzett, randomizált vizsgálatokkal? A liraglutid hatásán túl, az alapellátásban alkalmazott intenzív viselkedésterápia szerepét is tesztelő SCALE IBT során a –5% elérési arány placebo mellett 38,8%-ra volt feltornázható (míg liraglutiddal 61,5% teljesítette ezt a küszöböt) (3). Érdekes összehasonlítani a vizsgálatot egy másikkal, a SCALE Obesity and Prediabetesszel (4) (1. táblázat). A SCALE IBT placeboágán nagyobb volt a súlycsökkenés mértéke, az intenzívebb életmódkezelés fölényét jelezve. Ez azonban nem jelent meg liraglutid mellett: az intenzívebb életmódkezelés nem járult hozzá extra hatással az eredményhez, és így a liraglutid specifikus effektivitása kisebbnek adódott.
Az NIH által támogatott Look AHEAD-ben a diabétesszel élők intenzív életmódkezelésével elért eredmény még nagyobb volt, mint a SCALE IBT-ben, mert itt az intervencióban részesülők 68%-a tudott legalább 5%-ot fogyni, és tartani a súlyát legalább egy évig (5). Az effektivitás hátterében az (is) állt, hogy az aktív ágon az első félévben hetenkénti konzultáció történt, majd fél évig havonta háromszor, amit csökkenő gyakorisággal négy évig követtek megerősítő foglalkozások. Azonban a későbbiekben ezt a vizsgálatot is erőteljesen sújtotta a tisztán életmódi programokra jellemző visszahízás domináns tendenciája.
Meg kell jegyezni, hogy történtek olyan – viszonylag kis esetszámú – vizsgálatok is, amelyekben életmódváltással a bevontak 90% körüli aránya volt 5% leadására képes (6, 7). Ezek közül az egyik, a SCALE Maintenance során a bevontakat táplálékhelyettesítők biztosítása és hetenkénti dietetikai megbeszélés segítette (a szokásos 1200–1400 kcal-ra korlátozott energiabevitel és heti 150 perc testmozgás tanácsa mellett) (6), a másikban pedig a Cambridge Weight Plan alacsony kalóriás diétája (800 kcal/nap) volt a módszer alapja (7). Egy harmadik, a SURMOUNT-3 során a résztvevők 82,5%-a tudta átlépni gyógyszer nélkül a −5% súlyküszöböt (8). Kérdés, hogy ezen vizsgálatok – a fenti, nagy lélekszámú tanulmányok sokkal szerényebb eredményeinek tükrében – mennyire tekinthetők reprezentatívnak.
A táplálék stimulálta enterohormon-analógok kisebb súlycsökkentő képessége detektálható bizonyos betegcsoportok, így férfiak (9–11) és T2 diabétesszel (T2DM) élők esetében. Utóbbira példa a STEP 1 (12) és STEP 2 (13) összehasonlítása. A fő különbség az volt, hogy a STEP 2 T2DM-betegek bevonásával történt; egyébként mindkettőben a súlyváltozás volt az elsődleges végpont (és nem a HbA1c, mert ha az utóbbi, a bevontak kevésbé lehetnek elkötelezettek a súlycsökkenési szándék tekintetében). Mégis, a STEP 2 esetében a gyógyszerspecifikus hatás mindössze –6,2% volt, csak feleannyi, mint a STEP 1-ben (2. táblázat), annak ellenére, hogy a STEP 2 betegeinek magas motiváltságát jelezte a – STEP 1 placeboágán elértet meghaladó – 3,4%-os átlagos fogyás a csak életmóddal kezeltek között. A két vizsgálat eredménye közti eltérést nem magyarázzák meggyőzően a betegpopulációk olyan – egyébként potenciálisan releváns – különbségei, mint hogy a STEP 2-ben a nők aránya kisebb volt (51,5% vs. 74,4%, aminek, mint fentebb láttuk, van jelentősége); magasabb volt az átlagéletkor (46,5 vs. 55,5 év), és kisebb a fehérek aránya (63% vs. 75,4%) (a koronáriabetegség gyakorisága mindkét vizsgálatban 10% alatti volt).
Hasonló tanulsággal szolgálnak a nagy adagú szemaglutidnál is hatékonyabb, a GLP-1-receptor-agonizmus mellett GIP-hatást is hordozó – twinkretin – molekula, a tirzepatid alkalmazásával végzett vizsgálatok is (3. táblázat). A súlycsökkenés elsődleges végpontú SURMOUNT-1 és SURMOUNT-2 esetében a placeboágon nagyobb – és a súlycsökkentő vizsgálatokra jellemző – mértékű volt a fogyás. A T2DM társulása mind a SURMOUNT-2, mind a glikémiás kontroll elsődleges végpontú SURPASS-1 esetében csökkentette a tirzepatid súlycsökkentő hatékonyságát. A SURPASS-1 placeboágának alacsony fogyási mértéke a populáció alacsonyabb motivációját is jelezheti. Ugyanakkor a tirzepatid specifikus hatása alig különbözött a két, T2DM mellett végzett vizsgálatban, a SURMOUNT-2 és SURPASS-1 esetében, ami arra utal, hogy a készítmény akkor is kifejti a súlycsökkentő hatásának zömét, ha a súlycsökkenés vonatkozásában kevéssé elkötelezettek voltak a betegek. Az is nyilvánvaló, hogy minél hatékonyabb, táplálék stimulálta enterohormon-analóggal történnek a vizsgálatok, annál nagyobb a kontraszt az életmódkezelés és a gyógyszer effektivitása között.
A T2DM ezen súlycsökkentési próbálkozással szembeni rezisztenciát okozó hatása több más vizsgálatban is kiviláglott; oka nem világos. Arra ugyanis vannak adatok, hogy T2DM esetén a glüko- és lipotoxicitás miatt a béta-sejtek és az endothel GLP-1-receptor-szintje leszabályozódik (14, 15), de a – testsúly-regulációban is szerepet játszó – központi idegrendszeri hasonló hatásokról nincs tudomásunk.
Nem tanulság nélküli összevetni a táplálék stimulálta enterohormon-analógokkal különböző intenzitású életmódváltás mellett végzett vizsgálatokat, így a STEP 1-et a STEP-program másik, STEP 3 tagjával, amely szintén a 2,4 mg/hét szemaglutid hatását elemezte (16). A bevont betegek nagyon hasonlóak voltak: mindkettőt diabétesszel nem terhelt, átlagban 46 éves életkorú, 103–107 kg átlagos induló súlyú, dominálóan fehér nők alkották, akik között ritka volt a koronáriabetegség. A fő különbség az életmódkezelés intenzitásában volt: a STEP 1 szokásos protokolljához képest (négyhetenkénti −500 kcal/nap étrendi és 150 perc/hét testmozgásfokozási tanácsadás) a STEP 3 sokkal proaktívabb volt: 8 hetes alacsonyabb energiatartalmú (1000-1200 kcal/nap) étrendet vezettek be, táplálékhelyettesítők segítségével, továbbá 200 perc/hét tanácsolt fizikai aktivitás és 30, szakértő által irányított, személyes viselkedésterápiás foglalkozás szerepelt a programban. Ennek megfelelően a STEP 1-hez képest a STEP 3-ban placebo mellett a 68. hétre a kétszerest meghaladó volt a fogyás mértéke (2. táblázat). Ugyanakkor a STEP 3-ban már a vizsgálat alatt is nagyobb mértékű volt a visszahízás a csak életmódi ágon: 32. hétnél az átlagos súlycsökkenés a 8%-ot is meghaladta, amiből a 68. hétre csak −5,7% maradt. Ezzel szemben a STEP 1 68 hetes –2,4%-os eredménye 1 kg-nál kisebb visszahízás mellett teljesült a placeboágon. A STEP 1-ben a szemaglutid hozzáadott értéke lényegesen nagyobb volt, különösen annak tükrében, hogy milyenek voltak a csak életmódhoz képest a súlyküszöbök elérésének esélyhányadosai: a legalább 15%-os fogyás a STEP 1-ben 19,3-szer nagyobb valószínűséggel következett be szemaglutiddal, mint placebóval, míg a STEP 3-ban ez az érték csak 7,9 volt. Más szóval a szemaglutid (csaknem) teljesen kiváltotta a nagyobb intenzitású életmódkezelés hatását, miközben a – potenciális kockázatot hordozó – súlyhullámzás kisebb volt. Ez azt is jelenti, hogy mivel a készítmény költsége ugyanaz, a kétféle kezelési stratégia közül a kisebb intenzitású életmód-terápiás költséghatékonyabb.
Két olyan vizsgálat, a SURMOUNT-3 és a SURMOUNT-1, amelyek a tirzepatid hasonló adagjával, de intenzív vagy kevésbé erélyes (standard) életmódkezelés mellett született eredményeinek összevetése kissé eltérő következtetések levonására ad lehetőséget (3. táblázat). A SURMOUNT-3-ban a gyógyszer (robusztus) hatásához hozzáadódott az intenzívebb életmódkezelés hatása. Nem lehet azonban figyelmen kívül hagyni, hogy mint fentebb jellemeztük, különösen elkötelezett betegeket randomizáltak. Egyébként már a vizsgálati fázisban itt is jelentős volt a placebo melletti visszahízás (itt 30%-os mértékű) és az aktív ágon a SURMOUNT-1-hez képest gyakoribb lett a gasztrointesztinális mellékhatás.
A fogyás iránti elkötelezettség hatásossága szempontjából is figyelemre méltó a STEP-1-hez az antropometriai paraméterek tekintetében nagyban hasonlatos SELECT – sikeres – kardiovaszkuláris vizsgálat. Itt a 2,4 mg/hét sc. szemaglutid –8,5%-os specifikus súlykülönbséget eredményezett, ami azért jelentős, mert hangsúlyos életmódkezelés nem történt, és az elsődleges cél nem a súlycsökkenés volt (17) (2. táblázat). Ezeknek megfelelő volt, hogy placebo mellett csak –0,9% volt a fogyás átlagos mértéke, és mindössze 10% a legalább 5%-ot fogyók aránya. Az, hogy a szemaglutid csak a 35-nél kisebb induló BMI mellett volt szignifikánsan hatásos (afelett nem), illetve hogy abban az alcsoportban is ugyanannyit csökkent a kardiovaszkuláris események gyakorisága, ahol a súlycsökkenés az 5%-ot sem érte el (a szemaglutiddal kezeltek 38%-a) arra utal, hogy kardiovaszkuláris szempontból a készítmény pleitróp hatása dominál. A metabolikus diszfunkcióval asszociált steatohepatitis (MASH) lefolyásának táplálék stimulálta enterohormonok melletti javulása sokkal meggyőzőbben arányos a súlycsökkentő potenciállal. Meg kell jegyezni, hogy a SELECT-ben az összmortalitás is csökkent, benne a nem kardiovaszkuláris eredetű is (152/196, HR: 0,77); a vizsgálat a mellékhatások tekintetében is alapvető fontosságú információkat szolgáltatott: a pancreatitisek számszerűen ritkábbak voltak a nagy adagú szemaglutid mellett, annak ellenére, hogy az epehólyaggal kapcsolatos események száma nőtt.
A fentiek alapján kérdés, hogy milyen mértékű akaratlagos életmódváltásnak van szignifikáns additív hatása a gyógyszeres súlycsökkentésre. Figyelembe veendő az is, hogy vannak adatok arra vonatkozóan, hogy a gyógyszeres súlycsökkentés ad libitum kalóriabevitel mellett, a csökkent étvágy és a relatíve magasabb kalóriaigény következtében, életmódi megszorítások nélkül is hatékony (18). (A kérdést egy véletlen besorolásos vizsgálattal lehetne legjobban eldönteni, ahol a randomizáció a gyógyszer melletti nagy vs. kis intenzitású életmódkezelés szerint történne.)
A leghatékonyabb, GIP–GLP-1–glükagonreceptor tripla agonista retatrutiddal végzett, II. fázisú vizsgálatból az is kiderült, hogy nagyobb mértékű elhízás esetén nemcsak az abszolút, hanem a relatív súlycsökkenés is nagyobb: ha a BMI 35 felett volt, a testsúly 26,5%-ot (!) csökkent átlagban, 35 alatti BMI-nél csak 21,3%-ot (11). Ugyanakkor a placeboágon 35 feletti BMI esetén a relatív fogyás kisebb volt, mint a 35 alattiaknál (–1,5% vs. –2,7%), jelezve, hogy az elhízás életmódkezelésénének egyik korlátja az elhízás mértéke.

1. táblázat Két, liraglutid 3 mg/nap alkalmazásával végzett SCALE-vizsgálat során elért százalékos súlycsökkenések mértéke és a különböző súlycsökkenési küszöbök (≥5%/≥10%/≥15%) átlépésének esélyhányadosai (OR)

2. táblázat A 2,4 mg/hét sc. szemaglutiddal végzett vizsgálatok során elért százalékos súlycsökkenés mértéke és a különböző súlycsökkenési küszöbök (≥5%/≥10%/≥15%) átlépésének esélyhányadosai (OR). A nem diabéteszeseken, mérsékelt intenzitású életmódkezelés mellett végzett STEP 1-ben volt a legmagasabb a készítmény specifikus hatása, különösen a nagyobb mértékű fogyások tekintetében. A szignifikáns súlycsökkenések esélyhányadosai a STEP 2 és STEP 3 esetében hasonlóak voltak

3. táblázat A tirzepatid 10-15 mg/hét adagjával végzett nagy vizsgálatok során elért átlagos testsúlycsökkenések

Következtetések

A T2DM és a férfi nem számottevően mérsékli a táplálék stimulálta enterohormon-analógok súlycsökkentő hatékonyságát. Ennek oka nem tisztázott. Ezen készítmények akkor is eredményes súlycsökkentők, ha a betegek fogyással szembeni elkötelezettsége erősen korlátos, és fordítva, a fokozott intenzitású életmódkezelés ezen gyógyszerek testsúlyra gyakorolt specifikus hatását érdemben nem fokozza vagy éppen csökkenti. Másrészt adatok vannak arra nézve, hogy a súlyfelesleg módosításától független pleiotróp mechanizmusok lehetnek felelősek (elsősorban?) a kardiovaszkuláris előnyökért.